中外合作经营企业外国合作者先行回收投资审批办法
财政部
中外合作经营企业外国合作者先行回收投资审批办法
中华人民共和国财政部令第28号
《中外合作经营企业外国合作者先行回收投资审批办法》已经部务会议讨论通过，并商商务部、国家外汇管理局同意，现予公布，自2005年9月1日起施行。
财政部 部长：金人庆
二○○五年六月九日
附件：《中外合作经营企业外国合作者先行回收投资审批办法》
第一条为规范中外合作经营企业外国合作者先行回收投资(以下简称“先行回收投资”)的审批工作，根据《中华人民共和国中外合作经营企业法》、《中华人民共和国行政许可法》以及《中华人民共和国中外合作经营企业法实施细则》的有关规定，制定本办法。
第二条在中华人民共和国境内设立的中外合作经营企业外国合作者先行回收投资的相关事项适用本办法。
第三条本办法所称的先行回收投资，是指中外合作经营企业(以下简称“合作企业”)中的外国合作者按照法律规定以及合同的约定，以分取固定资产折旧、无形资产摊销等形成的资金以及其他方式，在合作期限内先行回收其投资的行为。
第四条合作企业申请先行回收投资应当符合下列条件：
(一)中外合作者在合作企业合同中约定合作期满时，企业清算后的全部固定资产无偿归中国合作者所有；
(二)合作企业出具承诺函承诺债务的偿付优先于投资的先行回收；
(三)先行回收投资的外国合作者出具承诺函承诺在先行回收投资的范围内对合作企业的债务承担连带责任；
(四)合作企业依据法律及合同约定出资到位；
(五)合作企业经营和财务状况良好，没有未弥补亏损。
第五条先行回收投资的审批机构为企业所在地的省、自治区、直辖市及计划单列市的财政机关(以下简称“财政机关”)。
第六条合作企业申请先行回收投资的，应当向财政机关报送以下材料：
(一)合作企业申请函，具体说明先行回收投资的总额、期限和方式；
(二)外商投资企业批准证书、工商营业执照(原件、副本)及复印件；
(三)合作企业合同和章程的复印件；
(四)中国注册会计师出具的合作企业验资报告；
(五)合作企业董事会或者联合管理机构关于本期先行回收投资方案的决议、合作企业拟进行回收投资当期经依法审计的财务会计报告、合作企业到期债务说明、合作企业及外国合作者债务承诺函等。
第七条财政机关应当对申请的合作企业报送的材料进行审查，对材料不齐全或者不符合法定形式的，应当当场或者在五日内一次告知申请人需要补正的全部材料和内容，逾期不告知的，自收到材料之日起即为受理。
第八条对报送材料齐全、符合法定形式，或者申请的合作企业按照要求提交全部补正材料的应当受理。
财政机关受理申请或者不予受理申请，应当向申请的合作企业出具加盖本财政机关专用印章和注明日期的书面凭证。
第九条财政机关应当在受理合作企业申请之日起二十日内作出审批决定。二十日内不能作出决定的，经财政机关负责人批准，可以适当延长，但最长不得超过十日，并将延长期限的理由告知申请的合作企业。
财政机关批准后，应将其批复及合作企业和外国投资者报送的承诺函抄送同级商务及外汇主管部门。
第十条合作企业的申请符合法定条件、标准的，财政机关应当依法作出准予先行回收投资的书面决定。
财政机关依法作出不予行政许可的书面决定的，应当说明理由，并告知申请的合作企业享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。
第十一条财政机关及其工作人员不依法履行职责的，按《中华人民共和国行政许可法》第七十二条、第七十三条和第七十四条及有关法律法规的规定，承担法律责任。
第十二条合作企业隐瞒有关情况或者提供虚假材料申请先行回收投资的，财政机关不予受理或者不予批准，并给予警告。
第十三条合作企业以欺骗、贿赂等不正当手段取得先行回收投资许可的，财政机关应当依法撤销其审批决定并给予行政处罚。
第十四条申请的合作企业对于财政机关不予受理、不予行政许可或行政处罚的决定有异议的，可以依法申请行政复议或者提起行政诉讼。
第十五条中国香港特别行政区、澳门特别行政区、台湾地区的公司、企业和其他经济组织或者个人以及在国外居住的中国公民举办合作企业先行回收投资的，参照本办法办理。
第十六条本办法自2005年9月1日起施行。
关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知
国家食品药品监督管理局
关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知
国食药监注[2006]44号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
近年来，国内自主开发的由β-内酰胺酶抑制剂与头孢类或青霉素类抗生素组成的复方制剂的申报量日益增加，且涉及多种组方、多种配比。抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合理组方是解决细菌耐药性的有效手段之一。但如果盲目大量开发，则会加重抗生素的滥用，造成更严重的耐药性。国外对开发新的抗生素复方也持谨慎态度，近年来几乎未见新的抗生素复方品种上市。为加强β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂的注册管理，规范其注册的技术要求，我局制订了《β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则》，现予公布，请遵照执行。
由于对该类复方的认识和评价原则的建立是一个相对较长的过程，现已获得临床批件或获准上市的该类品种，未能完全按照该技术评价原则完成研究，其临床批件的要求也因批准时间的不同而存在差异。为了保证审评尺度的统一和对所有注册申请人的公正、公平，正确引导该类品种的研发，现将有关事宜通知如下：
一、对于已受理的目前尚未批准临床试验的此类品种，由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人，待其完成相关临床前研究并符合要求后再批准进行临床试验。
二、对于此前已批准临床试验的此类品种，由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人，要求其在临床试验中根据上述原则完善临床前和临床研究，申报生产时需一并提供所有研究资料。
三、对于已获准上市的该类品种，我局将另行通知生产企业，要求其根据上述原则完善临床前和临床研究，在申请再注册时提供相关研究资料。
四、对于业已完成临床研究且已申报生产的该类品种，在符合基本要求的前提下，可准予生产，并要求其根据上述原则完善临床前和临床研究，在申请再注册时提供相关研究资料。
附件：β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则
国家食品药品监督管理局
二○○六年二月六日
附件
β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则
一、一般原则
对于含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素复方，评价的重点是其立题依据及组方和配比的合理性。相关评价原则包括：
（一）对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
1、应有充分的立题依据。
1）拟组方的抗生素已广泛地在临床上出现严重耐药，且耐药主要是由于细菌产生β-内酰胺酶而引起；
2）拟组方的抗生素在临床治疗上具有不可替代性；
3）拟组方的抗生素与酶抑制剂的药代动力学特征应基本吻合。
2、应有充分的临床前有效性和安全性试验依据提示组方和配比的合理性。
1）药效学试验应能充分提示复方对近期从多地区临床分离的耐药菌株的有效性，并且为合理配比；
2）毒理学试验应能充分提示复方与单药相比毒性未显著增加。
3、应通过规范的合理设计的临床试验证明立题的合理性。
（二）对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种。
1、应有充分明确的增加新配比的理由。
2、临床前应通过试验比较其与单药及已上市配比品种的有效性和安全性。
3、临床试验中应进行与已上市配比品种的比较研究，或针对所申报的特殊适应症进行研究。
二、具体技术要求
（一）对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
1、提供多地区、多中心、大样本、有代表性的流行病学调查资料，说明目前拟开发复方中的抗生素单药在我国的临床使用情况和耐药现状，并提供充分的证据说明该抗生素已在国内各地区广泛存在较严重的耐药并已严重影响了其单独使用的疗效。
2、提供依据说明拟组方的抗生素本身具有较强的抗菌活性和/或特殊的抗菌谱，在临床治疗当中具有其他药物或治疗方案不可替代的地位。
3、提供依据说明拟组方的抗生素与酶抑制剂在人体内的药代动力学特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效浓度能够共同维持足够的作用时间等，以保证其在体内的协同作用。
4、耐药菌产酶的具体亚型是本类药物开发与评价的主要关注点之一，因此需提供试验数据说明国内广泛存在的耐药菌株所产β-内酰胺酶的具体亚型，并证明其与所用酶抑制剂的抗耐药机制是吻合的。如耐药菌株同时产生多种亚型的酶，需说明所用酶抑制剂对多种酶亚型的作用情况。
5、药效学试验
5.1抑酶试验
选用不同亚型标准菌株和近2年临床分离菌株的β－内酰胺酶，研究拟用抗生素和酶抑制剂的不同配比对β－内酰胺酶的抑酶作用，并与单药进行比较，初步得出可能有效的配比范围。
5.2体外抗菌试验
在抑酶试验所得出的两单药配比的可能范围内，选取多个配比，进行MIC测定等，得出有效性较好的配比范围。试验结果应以抗生素单药量计算。
试验菌株：
由于抗生素耐药有地域性，而药品上市后的销售使用不受地域限制，因此只有在大多数地区均产生耐药的抗生素，才有必要与酶抑制剂组方，以恢复其抗菌活性。否则会增加细菌的选择性压力，加速耐药的产生。因此体外筛选试验所用产酶耐药菌株应具有广泛的地域代表性。建议在三个或以上地区的实验室进行体外抗菌试验，每个实验室试验菌株数不少于300株。
应有足够的有代表性的近2年临床分离的菌株以满足评价的需要。对复方中抗生素单药耐药的产β－内酰胺酶菌株不少于800株。根据抗生素的抗菌谱，所用菌株应有一定的分布比例。试验所用菌株都应有明确的来源证明。
为验证复方的抗耐药机理及便于比较，应采用一定数量的国际公认的标准产酶耐药菌株进行体外抗菌活性筛选。
体外抗菌活性的判断标准与指标：
根据将酶抑制剂与抗生素联合使用的目的，组方后应能使产酶菌由对抗生素耐药转为敏感。因此应明确体外配比筛选试验中细菌对药物敏感与耐药的判断标准，并提供相关依据；在MIC测定中，应以MIC90为判断敏感与耐药的主要指标。
5.3体内抗菌试验
针对体外抗菌试验所得出的有效性较好的几个配比(包括拟选配比两侧相邻的配比)，在动物感染模型上进一步比较体内保护效果，求出ED50，并对结果进行统计学比较，初步确定组方配比。试验结果应以抗生素单药量计算。
5.4阳性对照药的选择：
体外、体内药效学试验中应选择与所开发复方作用机制相同的、公认目前有效性较好的已上市复方制剂作为阳性对照药。
6、毒理试验
通过复方与单药比较的急性毒性、长期毒性等试验（特别是长期给药毒性），考察组方后毒性是否较单药增加。一般应采用啮齿类与非啮齿类两种动物进行长期毒性试验。
如果毒理学研究提示复方较单药毒性明显增加，还应提供药代动力学相互影响的试验资料。
7、临床试验
7.1入选病例标准：基于该类复方的立题依据，其临床试验入选标准应限定为同时满足以下标准的患者：
（1）符合组方中抗生素单药的适应症范围；
（2）使用组方中的抗生素单药治疗72小时无效；
7.2所有入选病例均须进行微生物学检查，经检查证明为对该抗生素单药耐药且对本复方敏感的细菌所造成感染的病例数必须满足评价的需求。
7.3结合微生物学和药代动力学研究结果综合评价，确定合适的用药剂量及用药间隔：抗生素与酶抑制剂的药代动力学/药效动力学应有良好的同步性。
（二）对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种应提供以下资料，以说明其合理性。
1、提出增加新配比的依据，如：现有配比不能完全满足临床需要、新配比在有效性或安全性上具有有临床价值的明显优势、新配比有特殊的适应症范围等。
2、提供新配比与已上市配比比较的体外、体内药效学试验资料（以原配比为阳性对照药），以体现新配比在药效学方面的优势；或提供针对所申报特殊适应症范围的药效学试验资料，并详细分析说明这些试验结果可能带来的临床意义或价值，以支持立题依据。
3、通过试验比较其与单药及已上市配比品种的急性毒性、长期给药毒性等，以说明其安全性。
4、临床试验：在产酶耐药菌感染的患者中进行与已上市老配比品种的比较研究，并能充分显示出新配比的优越性，或针对所申报的特殊适应症范围进行研究。病例数需满足统计学的要求。具体试验要求参见首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。